Er wuchs in Albanien auf. Als er 10 Jahre alt war, kehrte seine Familie an seinen Geburtsort, Triest, zurück. Moissi zog nach Wien und arbeitete als Statist am Burgtheater - sein Talent wurde entdeckt. Er wirkte in Prag, Berlin und ab 1910 oft auch in Zürich. 1918 wurde er für verschiedene Filmrollen engagiert. 1920 war er zusammen mit Max Reinhard Mitbegründer der Salzburger Festspiele, wo er den "Jedermann" von Hugo von Hoffmannthal spielte. Seine Frau Maria gründete in Berlin eine Schauspielschule, an der Moissi unterrichtete. Er galt in der Zwischenkriegszeit als einer der grössten deutschsprachigen Schauspieler. Nachdem sein Erfolg in Deutschland abnahm, trat er vermehrt in Russland, Frankreich und Italien auf. Moissi hatte ein Flair für die "gestörten" Charaktere in Dramen von Ibsen, Shakespeare und Tolstoi. Er starb an einer Lungenentzündung. Sein Grab befindet sich auf dem Friedhof von Morcote.